乳腺癌靶向治疗：前沿进展与未来展望

乳腺癌靶向治疗：前沿进展与未来展望

一、引言

乳腺癌作为全球女性健康的主要威胁之一，其发病率和死亡率居女性恶性肿瘤之首。传统治疗手段如手术、化疗、放疗等在乳腺癌治疗中发挥了重要作用，但其非特异性强、副作用大等问题促使医学界不断探索更为精准、有效的治疗策略。靶向治疗，通过针对肿瘤细胞特异性分子标志物或关键信号通路进行干预，实现了对肿瘤细胞的精确打击，显著改善了患者预后，已成为乳腺癌治疗的重要组成部分。本文将对乳腺癌靶向治疗的前沿进展进行综述，以期为临床实践提供参考。

二、HER2靶向治疗

人表皮生长因子受体2（HER2）过度表达或扩增见于约20%的乳腺癌病例，与肿瘤侵袭性强、预后差密切相关。抗HER2靶向药物的出现，极大地改变了这部分患者的治疗格局。曲妥珠单抗作为首款获批的抗HER2单克隆抗体，通过阻断HER2与其配体结合，抑制肿瘤细胞增殖、诱导凋亡。帕妥珠单抗则通过与HER2不同位点结合，进一步增强抗HER2效果。此外，新型抗体偶联药物（ADC）如T-DM1，将曲妥珠单抗与微管抑制剂链接，实现对HER2阳性肿瘤细胞的双重打击。近期，新一代ADC药物Enhertu（DS-8201a）在临床试验中展现出卓越疗效，对既往接受过多种抗HER2治疗的晚期患者仍能产生深度缓解。同时，口服小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）拉帕替尼、奈拉替尼等也提供了非抗体类的HER2靶向治疗选择。

三、内分泌靶向治疗

激素受体（HR）阳性的乳腺癌占所有病例的约70%，内分泌治疗通过阻断雌激素与ER结合或抑制雌激素合成，达到抑制肿瘤生长的目的。近年来，新一代内分泌治疗药物如CDK4/6抑制剂（如哌柏西利、瑞博西尼、阿贝西利）的问世，显著改善了HR+乳腺癌患者的无进展生存期。这些药物通过抑制细胞周期进程，阻止肿瘤细胞从G1期进入S期，与芳香化酶抑制剂或氟维司群等内分泌药物联合使用，形成“内分泌+”治疗模式，成为HR+、HER2-晚期乳腺癌的一线标准治疗方案。此外，针对ER信号通路其他环节的药物如FGFR抑制剂、SERD类药物等的研发也在积极推进中。

四、PI3K/AKT/mTOR通路抑制剂

PI3K/AKT/mTOR信号通路异常激活在多种类型乳腺癌中普遍存在，是肿瘤发生发展的重要驱动因素。针对该通路的抑制剂如阿培利司、依鲁替尼、BKM120等已在临床试验中展现出一定的疗效，但因毒性较大、耐药性问题突出，其临床应用受到一定限制。近期，研究人员开始探索通过联合用药、精准筛选获益人群等方式优化PI3K抑制剂的治疗策略，以期提高疗效、降低毒副作用。

五、免疫检查点抑制剂

免疫检查点抑制剂通过解除肿瘤细胞对免疫系统的抑制，激活机体自身免疫功能对抗肿瘤。针对PD-1/PD-L1通路的抑制剂如派姆单抗、阿特珠单抗等在三阴性乳腺癌（TNBC）及部分HR+/HER2-乳腺癌中展现出一定疗效，但总体响应率较低。为提高免疫治疗效果，研究者正积极探索联合疗法（如与化疗、靶向治疗、其他免疫疗法联用）、生物标志物筛选（如PD-L1表达、肿瘤突变负荷、免疫细胞浸润状态等）以及新型免疫检查点抑制剂的研发。

六、未来展望

尽管乳腺癌靶向治疗已取得显著进展，但仍面临诸多挑战，如耐药性问题、精准治疗策略的完善、新型靶点的发现与验证等。随着基因组学、蛋白质组学、转录组学等多组学技术的发展，以及人工智能、大数据等在精准医疗中的应用，乳腺癌靶向治疗有望实现更为精准的个体化治疗。例如，基于肿瘤基因谱的精准分型，可预测患者对特定靶向药物的敏感性；利用液体活检技术动态监测肿瘤进化，及时调整治疗方案以应对耐药；开发针对肿瘤微环境、肿瘤代谢等新型靶点的药物，拓宽治疗选择。

乳腺癌靶向治疗在过去的几十年间取得了显著进展，HER2靶向疗法、内分泌靶向治疗、PI3K/AKT/mTOR通路抑制剂、CDK4/6抑制剂以及免疫检查点抑制剂等各类靶向药物的临床应用，为乳腺癌患者提供了更为精准、个体化的治疗选择。然而，如何克服耐药性、提升疗效、减少毒副作用，以及探索更多潜在治疗靶点，仍是未来研究的重点。随着科学技术的持续进步与跨学科合作的深化，我们有理由相信，乳腺癌靶向治疗将迎来更为广阔的发展前景，为战胜这一全球女性健康重大威胁注入更强动力。